Leczenie zakażenia wirusem cytomegalii po przeszczepie

Szacuje się, że nawet około 80% dorosłego społeczeństwa jest nosicielami wirusa hCMV. Sprawia to, że zakażenie nim jest stosunkowo powszechne, jednak nie we wszystkich przypadkach jest groźne. Wirus u większości osób pozostaje utajony. Problem pojawia się jednak wtedy, gdy osoba, która jest nosicielem, ma długotrwale osłabioną odporność. Może do tego dojść między innymi wskutek leczenia immunosupresyjnego u osób po przeszczepach. Dowiedz się, jakie są metody zwalczania zakażenia wirusem cytomegalii po przeszczepie i dlaczego istotne jest, aby jak najszybciej rozpocząć odpowiednie postępowanie terapeutyczne. 

Wirus cytomegalii a przeszczep

Wirus cytomegalii jest bardzo powszechny. Szacuje się, że około 80-90% dorosłych jest CMV seropozytywnych. Są oni nosicielami wirusa, który pozostaje w utajonej formie w ich komórkach, np. monocytach lub makrofagach¹. Pierwszy kontakt z wirusem bardzo często ma miejsce już w dzieciństwie. Źródłem zakażenia mogą być m.in.²:

• ślina, 
• mocz,
• mleko matki, 
• krew i preparaty krwiopochodne, 
• kontakty seksualne z osobą chorą lub nosicielem.

W przypadku leczenia immunosupresyjnego, które stosuje się między innymi w przypadku osób po przeszczepach, może dojść do uaktywnienia wirusa. W niektórych przypadkach nie daje on objawów, jednak zdarzają się przypadki, w których widoczny jest szereg objawów klinicznych – od lekkich aż po ciężkie, które mogą nawet zagrażać życiu pacjenta².

Jeśli chodzi o powikłania, CMV po przeszczepie stanowi jedną z najczęściej występujących infekcji u biorców. Szacuje się, że do aktywowania wirusa CMV oraz do jego namnażania w organizmie dochodzi u około 60-90% osób przyjmujących przeszczep¹. Oznacza to, że cytomegalia stanowi jeden z najczęściej występujących powodów powikłań po transplantacji narządów oraz HSCT³.

Problem ten charakteryzuje się nie tylko wysoką częstotliwością występowania, ale niesie też za sobą duże ryzyko. Może skutkować nie tylko samym wywołaniem choroby powodowanej przez CMV, ale też występowaniem efektów niebezpośrednich. Mogą one obniżać szanse na przeżycie pacjenta po przeszczepie oraz negatywnie wpływać na funkcjonowanie przeszczepionego narządu².

Zakażenie cytomegalią po transplantacji

Do zakażenia CMV u biorcy przeszczepu może dojść za pośrednictwem²:

• przeszczepionego narządu, 
• produktów krwiopochodnych.

Wśród biorców, u których występuje największe ryzyko zakażenia są osoby seronegatywne, którym przeszczepia się narząd od dawcy seropozytywnego. Prawdopodobieństwo zakażenia zwiększają również leki immunosupresyjne o silnym działaniu, a także infekcje występujące po przeszczepie lub procedury medyczne związane z leczeniem ostrego odrzucania przeszczepu².

Objawy kliniczne aktywacji wirusa CMV obserwuje się u¹:

• 8% biorców przeszczepu nerki,
• 22% biorców przeszczepu jelita cienkiego,
• 25% biorców przeszczepu serca, 
• 29% biorców przeszczepu wątroby,
• 39% biorców przeszczepu płuco-serca,
• 50% biorców przeszczepu trzustki.

Wyróżnia się dwie formy zakażenia CMV¹: 

• pierwotną, czyli zarażenie serologicznie ujemnego biorcy przez narząd pobrany od serologicznie dodatniego dawcy, 
• wtórną, czyli aktywację wirusa CMV u biorcy serologicznie dodatniego wskutek stosowanych procedur medycznych lub nadkażenie biorcy serologicznie dodatniego szczepem CMV od dawcy.

Obraz kliniczny zakażenia wirusem CMV najczęściej pojawia się w okresie 2-4 miesięcy od przeszczepu w przypadku biorców, którzy nie otrzymują profilaktyki lub w tym samym okresie po zakończeniu profilaktyki u biorców, którzy ją otrzymują².

CMV po przeszczepie – objawy

Zakażenie CMV może prowadzić do wystąpienia tzw. choroby CMV, która może mieć różne postacie oraz intensywność. Wyróżnia się formę wiremiczną, czyli zespołu CMV, który obejmuje bóle mięśni i stawów, ogólne osłabienie, gorączkę, leukopenię, małopłytkowość, a także formę inwazyjną, która może obejmować różne narządy wewnętrzne i układy w organizmie chorego¹: 

• zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, 
• zapalenie wątroby, 
• zapalenie trzustki, 
• zapalenie siatkówki, 
• śródmiąższowe zapalenie płuc, 
• zapalenie mięśnia sercowego,
• zapalenie mózgu.

Najczęściej występującą u pacjentów po transplantacji formą jest zespół CMV, a w przypadku postaci inwazyjnej najczęściej pojawia się forma brzuszna. Za najbardziej niebezpieczne dla zdrowia pacjenta uznaje się z kolei śródmiąższowe zapalenie płuc¹.

Leczenie CMV u biorców przeszczepu

Istnieją trzy strategie leczenia zakażenia CMV i są to⁴:

• leczenie wyprzedzające,
• leczenie objawowe zakażenia lub choroby CMV,
• modyfikacja podtrzymującej terapii immunosupresyjnej.

Leczenie wyprzedzające (preemptive) polega na natychmiastowym rozpoczęciu terapii, zaraz po potwierdzeniu występowania wirusa. Co w praktyce oznacza zapobieganie CMV po transplantacji, ponieważ leczenie wdraża się jeszcze przed pojawieniem się pierwszych objawów. Takie postępowanie ma liczne zalety, m.in.:⁴

• ograniczenie ryzyka wystąpienia efektów ubocznych, 
• obniżenie kosztów związanych z leczeniem, 
• możliwość wytworzenia przez organizm komórkowej odpowiedzi przeciwwirusowej, co w efekcie może zmniejszyć ryzyko wystąpienia choroby CMV w późniejszym okresie.
   

Leczenie objawowe oraz profilaktyka zakażenia CMV w pierwszej kolejności opiera się na zastosowaniu analogu nukleozydowego: gancyklowiru, w skrócie GCV. Stosuje się też L-walilowy ester powyższego leku: walgancyklowir (VGCV)². W przypadku chorych dorosłych, u których wirus daje silne objawy, stosuje się gancyklowir w formie dożylnej. Z kolei u chorych, u których objawy są łagodne lub umiarkowane, stosuje się doustne leczenie walgancyklowirem⁴. W ramach programu lekowego B.168 dostępne jest też leczenie Maribawirem. Maribawir jest nowym lekiem zatwierdzonym przez EMA do leczenia zakażeń CMV u pacjentów po przeszczepie, które są oporne na inne dostępne terapie. Maribavir działa poprzez hamowanie aktywności enzymu pUL97 wirusa cytomegalii, co blokuje replikację wirusa 1. W badaniach klinicznych wykazano, że maribawir jest skuteczny w obniżaniu poziomu DNA CMV we krwi pacjentów. Maribawir może być stosowany u pacjentów, u których inne terapie, takie jak gancyklowir, walgancyklowir, foskarnet czy cydofowir, nie przyniosły oczekiwanych rezultatów. ^5,6

Modyfikację leczenia immunosupresyjnego stosuje się u chorych, u których przebieg zakażenia jest określany jako ciężki. W takiej sytuacji zaleca się zaprzestanie stosowania konkretnych preparatów lub redukcję bądź odstawienie na określony czas leków o określonym działaniu, np. antymetabolitów⁴.

Stosowanie leczenia trwa najczęściej od 3 do 6 miesięcy. To, jak długo powinna być stosowana terapia jest dopasowywane indywidualnie, w zależności od parametrów u konkretnego pacjenta. Wpływ na to, jak długo powinny być stosowane procedury lecznicze ma np. wielkość immunosupresji u pacjenta, a także wielkość stosowanej indukcji przeciwciałami antylimfocytarnym¹.

_{Skróty:
CMV – cytomegalovirus (pl. cytomegalia)
hCMV - human cytomegalovirus (ludzki wirus cytomegalii)
pUL97 – viral cyclin-dependent kinase ortholog (wirusowa kinaza proteinowa cytomegalii)
HSCT – hematopoietic stem cell transplantation (przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych)
GCV – ganciclovir (gancyklowiru) 
VGCV – valganciclovir (walgancyklowir)
EMA - European Medicines Agency (Europejska Agencja Leków)}