Wprowadzenie do CIDP

• Definicja i klasyfikacja
• Epidemiologia
• Mechanizmy autoimmunologiczne, demielinizacja

Dr Rafał Bakalarczyk 

Klinika Neurologii, Uniwersytecki Szpital Kliniczny Nr 4 w Lublinie

Wprowadzenie

Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (CIDP) jest najczęstszą nabytą, przewlekłą zapalną neuropatią o podłożu autoimmunologicznym, dotyczącą obwodowego układu nerwowego [1,3]. Pomimo, że choroba ta klasyfikowana jest jako rzadka, jej znaczenie kliniczne jest nieproporcjonalnie duże w stosunku do szacowanej liczby przypadków [2,4].

Precyzując, CIDP należy do grupy nabytych, zapalnych neuropatii demielinizacyjnych. Jest to więc choroba, w której układ odpornościowy w sposób nieprawidłowy reaguje przeciwko strukturom nerwów obwodowych, obejmującym osłonki mielinowe oraz – u części pacjentów – białka w obrębie węzłów Ranviera i regionów paranodalnych [3,6]. W konsekwencji dochodzi do przewlekłego procesu demielinizacyjnego, a z czasem, również, wtórnej degeneracji aksonów, co odpowiada za narastający deficyt neurologiczny [3,5].

Immunologiczny atak na nerwy

W mechanizmach autoimmunologicznych biorą udział zarówno limfocyty T, makrofagi, jak i u części pacjentów autoprzeciwciała skierowane przeciwko strukturom osłonki mielinowej i białkom węzłów Ranviera [1,3,6].
Zniszczenie mieliny powoduje znaczne spowolnienie przewodnictwa nerwowego, co może manifestować się klinicznie jako niedowłady, zaburzenia czucia, osłabienie odruchów czy inne objawy polineuropatyczne [3,6,9].

W bardziej zaawansowanych stadiach choroby może dochodzić do wtórnego uszkodzenia aksonów, co wiąże się z mniejszym potencjałem regeneracyjnym i może ograniczać stopień poprawy klinicznej uzyskiwanej w trakcie leczenia [3,5]. 

Schorzenie może mieć charakter stopniowo narastający lub przebiegać w postaci zaostrzeń i remisji, co dodatkowo utrudnia wczesne rozpoznanie [1,5,9].

Obraz kliniczny, niejednorodny i często mylący

Rozpoznanie CIDP bywa trudne, zwłaszcza w początkowym okresie choroby. Występuje duża zmienność objawów, a choroba może przypominać lub współwystępować z innymi neuropatiami. Najczęstsze trudności diagnostyczne wynikają z podobieństw do:

• zespołu Guillain-Barré (GBS) – zwłaszcza w przypadkach, gdy wczesny przebieg CIDP przypomina ostrą poliradikuloneuropatię; wówczas kluczowym kryterium różnicującym jest utrzymywanie się lub dalsze narastanie objawów przez co najmniej 8 tygodni [1,3,5].
• neuropatii cukrzycowej, która może maskować objawy CIDP (szczególnie u pacjentów z cukrzycą typu 2) [4].
• neuropatii toksycznych (np. po chemioterapii, alkoholu) [5].
• neuropatii dziedzicznych, takich jak choroba Charcota-Mariego-Tootha (CMT) – zwłaszcza w przypadkach z dodatnim wywiadem rodzinnym i objawami występującymi od dzieciństwa [3,5].

W dodatku, fenotypy kliniczne CIDP są zróżnicowane - od klasycznej symetrycznej postaci czuciowo-ruchowej, po formy atypowe: czysto czuciowe, ruchowe, dystalne lub ogniskowe. Takie zróżnicowanie wymaga indywidualnego podejścia do diagnostyki i leczenia każdego pacjenta [1,5].

Konsekwencje opóźnionej diagnozy

Z uwagi na przewlekły i często skryty początek choroby, rozpoznanie CIDP bywa stawiane z wielomiesięcznym opóźnieniem [1,3]. Niestety, w tym czasie może dojść do nieodwracalnego uszkodzenia nerwów obwodowych, co przekłada się na:

• gorszą odpowiedź na leczenie,
• niższy potencjał regeneracyjny, a w konsekwencji:
• trwałe deficyty neurologiczne,
• oraz co za tym idzie - pogorszenie jakości życia chorego [5,6].

Z tego powodu wczesna identyfikacja choroby i szybkie wdrożenie terapii immunomodulacyjnej (np. immunoglobulina dożylna , glikokortykosteroidy, plazmafereza) jest kluczowe dla rokowania [1,5,9].

Wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne

Diagnoza CIDP opiera się na kryteriach klinicznych, elektrofizjologicznych, ocenie płynu mózgowo-rdzeniowego ale także na neuroobrazowaniu (np. MRI, USG nerwów) oraz odpowiedzi na leczenie. Nie istnieje jeden „złoty test czy marker” dlatego rozwaga kliniczna i doświadczenie lekarza pozostają fundamentem prawidłowego rozpoznania [1,7,8].

Jednocześnie, ze względu na możliwość znacznej poprawy przy odpowiednim leczeniu, CIDP należy do chorób potencjalnie odwracalnych, ale tylko pod warunkiem szybkiego rozpoznania i właściwego doboru terapii [1,5,9].

Miejsce CIDP w neurologii klinicznej

CIDP, mimo swojej rzadkości, odgrywa niezwykle ważną rolę w neurologii klinicznej. Stanowi:

• główną przewlekłą neuropatię zapalną leczoną immunomodulacyjnie [1,3].
• jedno z kluczowych rozpoznań w programach lekowych (B.67 - immunoglobuliny),
• ważny obszar badań klinicznych nad nowymi terapiami (np. FcRn inhibitory, przeciwciała monoklonalne) [1,6].

Klasyfikacja CIDP według EAN/PNS 2021

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi Europejskiej Akademii Neurologii (EAN) oraz Peripheral Nerve Society (PNS) z 2021 roku, CIDP nie jest już postrzegana jako jednorodna jednostka chorobowa. Obecnie traktuje się ją jako spektrum kliniczne, obejmujące kilka odrębnych fenotypów, różniących się obrazem klinicznym, elektrofizjologicznym oraz odpowiedzią na leczenie [1,5].

Typowa postać CIDP jest najczęściej rozpoznawaną i najlepiej opisaną formą choroby.

Zgodnie z kryteriami klinicznymi, rozpoznaje się ją w oparciu o trzy główne cechy:

1. Postępujące lub nawrotowe osłabienie siły mięśniowej i/lub czucia, które: ma charakter symetryczny, obejmuje zarówno kończyny dolne, jak i górne oraz dotyczy zarówno części proksymalnych, jak i dystalnych.
2. Objawy narastają lub utrzymują się przez ≥8 tygodni (cecha odróżniająca CIDP od ostrej postaci GBS) [1].
3. Zniesienie lub osłabienie odruchów głębokich we wszystkich kończynach [1].

Pomimo, że typowa postać CIDP przebiega zwykle z symetrycznym niedowładem i zaburzeniami czucia, nawet połowa pacjentów może prezentować tzw. fenotypy atypowe. Ich rozpoznanie bywa trudniejsze, ponieważ często nie spełniają klasycznych kryteriów diagnostycznych, a objawy mogą sugerować inne jednostki chorobowe [5].

• CIDP dystalna (DADS)
  Objawy koncentrują się w dystalnych częściach kończyn, najczęściej dolnych. Występują osłabienie i zaburzenia czucia. Często współwystępują tu przeciwciała przeciwko glikoproteinie związanej z mieliną (anty-MAG) [5]. 
   
• CIDP wieloogniskowa (MADSAM)
  Charakteryzuje się asymetrycznym osłabieniem i zaburzeniami czucia, często w kończynach górnych. Może przypominać mononeuropatie lub pleksopatie (czyli uszkodzenia splotów nerwowych, np. splotu ramiennego). Wymaga różnicowania np. z neuropatią związaną z MGUS (monoklonalna gammapatia o nieustalonym znaczeniu) [5].
   
• CIDP ogniskowa
  Objawy ograniczone do jednej kończyny lub jednego nerwu. Zwykle przebiega z zajęciem splotu ramiennego lub lędźwiowo-krzyżowego.  Wymaga szczególnej uwagi diagnostycznej, by nie pomylić jej z uciskiem nerwu [5].
   
• CIDP czuciowa
  Występują izolowane zaburzenia czucia, bez klinicznie istotnych niedowładów. Może być trudna do rozpoznania i łatwo pomylić ją z neuropatią toksyczną lub zwyrodnieniową [5].
   
• CIDP ruchowa
  Objawia się głównie osłabieniem mięśni przy braku zaburzeń czucia. Fenotyp ten może błędnie sugerować chorobę neuronu ruchowego (np. SLA). Postać ta wymaga także różnicowania z MMN, która ma charakter wieloogniskowy [5,6]. 

Warto dodać, że w niektórych przypadkach objawy mogą być ograniczone tylko do kończyn górnych lub dolnych, bez pełnego symetrycznego ich zajęcia. To również nie wyklucza rozpoznania CIDP, zwłaszcza przy potwierdzonym obrazie w badaniu przewodnictwa i wspierających wynikach innych badań dodatkowych [1,8].

Z drugiej strony u Pacjentów niespełniających pełnych kryteriów elektrodiagnostycznych, ale prezentujących typowy obraz kliniczny i odpowiedź na immunoterapię, decyzja o rozpoznaniu CIDP również może być uzasadniona [1].

Znaczenie klasyfikacji w praktyce klinicznej

Prawidłowa identyfikacja fenotypu CIDP ma kluczowe znaczenie terapeutyczne i prognostyczne. Poszczególne postacie choroby mogą: różnić się odpowiedzią na immunoglobuliny, kortykosteroidy czy plazmaferezę, wymagać odmiennego podejścia diagnostycznego (np. poszerzonej diagnostyki w kierunku gammapatii), czy charakteryzować się różnym ryzykiem nawrotów i progresji [1,5,9].

Z praktycznego punktu widzenia klasyfikacja EAN/PNS ma także bezpośrednie przełożenie na kwalifikację do programu lekowego NFZ, gdzie wymagane są potwierdzenie demielinizacji w badaniu przewodnictwa, ocena PMR (płynu mózgowo-rdzeniowego) czy udokumentowana odpowiedź na leczenie sterydami lub jej brak [1,8].

Epidemiologia CIDP

Jak często występuje przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna?

Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (CIDP) formalnie zaliczana jest do chorób rzadkich, ale jej rzeczywista częstość może być znacznie niedoszacowana. Wynika to przede wszystkim z historycznych trudności diagnostycznych, zmieniających się kryteriów oraz faktu, że wiele postaci choroby przypomina inne neuropatie [1,3,5].

Dlaczego CIDP może być niedoszacowana?

Szereg czynników sprzyja niedoszacowaniu i opóźnionej diagnozie CIDP, w tym:

• brak swoistych biomarkerów, które jednoznacznie potwierdzałyby rozpoznanie
• niewystarczająca znajomość postaci atypowych choroby, które mogą nie spełniać klasycznych kryteriów diagnostycznych (np. czysto czuciowa lub ogniskowa) [5].
• częste podobieństwo objawów do innych neuropatii, takich jak neuropatia cukrzycowa, neuropatia toksyczna, neuropatia paraneoplastyczna czy nawet forma zespołu Guillain-Barré (GBS) [4].
• ograniczony dostęp do zaawansowanej diagnostyki [2,9].

Kto choruje na CIDP?

CIDP może wystąpić w każdym wieku, jednak najczęściej diagnozowana jest między 40 a 60 rokiem życia. Średni wiek rozpoznania w badaniach europejskich to ok. 55 lat. Schorzenie częściej dotyka mężczyzn. W większości badań stosunek płci wynosi 1,8:1.

Wśród kobiet częściej występują postacie nietypowe, co może dodatkowo komplikować rozpoznanie [2,3,5]. Dane epidemiologiczne nie wskazują na znaczące różnice w częstości występowania CIDP pomiędzy grupami etnicznymi [2].

Dane epidemiologiczne - Europa

Przykładowe aktualne dane dotyczące częstości występowania CIDP mogą pochodzić chociażby z analizy Broers i wsp. opublikowanej w 2021 roku w Journal of the Peripheral Nervous System [2]. Badanie to objęło dane populacyjne i ubezpieczeniowe z kilku krajów europejskich, takich jak Holandia, Szwecja i Niemcy.

W Holandii chorobowość (czyli liczba osób aktualnie żyjących z rozpoznaniem CIDP) wynosiła około 7 przypadków na 100 000 mieszkańców, natomiast w Szwecji i Niemczech odpowiednio 4,8 i 5,4 na 100 000. Roczna zapadalność, czyli liczba nowych diagnoz stawianych każdego roku, mieściła się w granicach 0,6–0,7 na 100 000 osób [2].

Dodatkowo, metaanaliza 16 badań populacyjnych przeprowadzonych w latach 1991–2019, obejmująca ponad 30 milionów osób w Europie, pozwoliła oszacować średnią chorobowość CIDP na poziomie 4,8 na 100 000 oraz roczną zapadalność na około 0,7 na 100 000 osób [2,4].

W praktyce można przyjąć, że średnio 1 na 20 000 Europejczyków choruje na CIDP, a każdego roku rozpoznaje się około 7 nowych przypadków na milion mieszkańców. Choć liczby te wydają się niewielkie, należy pamiętać, że CIDP to choroba przewlekła, prowadząca do postępującej niepełnosprawności, a jej niedoszacowanie może skutkować brakiem leczenia i pogorszeniem rokowania. Dlatego tak istotne jest wczesne rozpoznanie i rozpoczęcie właściwej terapii, szczególnie w kontekście nietypowych fenotypów i pacjentów z błędnie przypisanym innym rozpoznaniem [1,2,5].

Mechanizmy autoimmunologiczne i demielinizacja w CIDP

Jak układ odpornościowy niszczy własne nerwy?

Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (CIDP) to choroba o charakterze autoimmunologicznym, w której układ odpornościowy błędnie identyfikuje elementy własnych nerwów obwodowych jako zagrożenie. W wyniku tej reakcji dochodzi do demielinizacji, czyli uszkodzenia osłonki mielinowej włókien nerwowych, co prowadzi do zaburzenia przewodzenia impulsów [1,3].

Kluczową rolę odgrywają limfocyty T CD4+, zwłaszcza subpopulacje Th1 i Th17, które uwalniają cytokiny prozapalne, takie jak: interleukina-2 (IL-2), interferon gamma (IFN-γ), czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Cytokiny te aktywują makrofagi, które penetrują nerwy i bezpośrednio uszkadzają osłonki mielinowe, powodując ich odwarstwianie, jednak dokładne mechanizmy immunologiczne choroby pozostają przedmiotem badań [3,6].

U części pacjentów wykrywa się autoprzeciwciała przeciwko konkretnym białkom struktur nodalnych i paranodalnych, takim jak: neurofascyna-155 (NF155), kontaktina-1 (CNTN1), Caspr1 (Contactin-associated protein 1) [6,10]. Obecność tych przeciwciał sugeruje, że CIDP może być zespołem różnych podtypów o odmiennych mechanizmach patogenetycznych i odpowiedzi na leczenie. To kierunek, który może w przyszłości umożliwić personalizację terapii w oparciu o profil immunologiczny [6].

Zaburzenie bariery krew–nerw

Podobnie jak mózg chroniony jest przez barierę krew-mózg, włókna nerwowe w obwodowym układzie nerwowym zabezpiecza bariera krew-nerw. W CIDP dochodzi do uszkodzenia struktury tej bariery (na skutek działania cytokin, przenikania limfocytów, makrofagów i autoprzeciwciał do wnętrza nerwu i tworzenia lokalnych ognisk zapalnych [3,5,6]. 

Efektem może być pogrubienie korzeni rdzeniowych i nerwów, widoczne w badaniach MRI lub ultrasonografii nerwów obwodowych, co bywa pomocne w diagnostyce [1,5].

W badaniach histopatologicznych, takich jak biopsja nerwu, obserwuje się charakterystyczne zmiany:

• segmentalną demielinizację i remielinizację,
• tworzenie tzw. cebulkowatych pęczków („onion bulbs”), będących efektem powtarzających się cykli uszkodzenia i regeneracji,
• nacieki z makrofagów i limfocytów [3,8].

Zmiany te potwierdzają zapalny i immunologiczny charakter choroby, odróżniający CIDP od neuropatii zwyrodnieniowych czy metabolicznych [3].

Etiologia CIDP pozostaje nie do końca poznana. Za potencjalne czynniki wyzwalające uważa się:

• przebyte infekcje wirusowe lub bakteryjne – podobnie jak w GBS
• czynniki środowiskowe lub leki
• współistnienie innych chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy czy reumatoidalne zapalenie stawów
• obecność monoklonalnych gammapatii (np. MGUS) [1,3,6].

W wielu przypadkach jednak nie udaje się zidentyfikować konkretnego czynnika - wtedy mówimy o idiopatycznej postaci CIDP [1].

Podsumowanie

CIDP to choroba o złożonym mechanizmie autoimmunologicznym, w którym zarówno komórki odpornościowe, jak i autoprzeciwciała przyczyniają się do uszkodzenia osłonek mielinowych nerwów obwodowych.

Demielinizacja zaburza przewodnictwo nerwowe i prowadzi do poważnych objawów klinicznych. Zrozumienie immunopatogenezy choroby ma coraz większe znaczenie, nie tylko diagnostyczne, ale również terapeutyczne, otwierając drogę do leczenia personalizowanego [6].

Źródła:

1. Van den Bergh PYK, van Doorn PA, Hadden RDM, et al. EAN/PNS guideline on diagnosis and treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Eur J Neurol. 2021;28(11):3556–3583.
2. Broers MC, Bunschoten C, Nieboer D, et al. Incidence and prevalence of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in the Netherlands: A nationwide population-based study. J Peripher Nerv Syst. 2021;26(1):68–74.
3. Mathey EK, Park SB, Hughes RAC, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: From pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(9):973–985.
4. Laughlin RS, Dyck PJ, Melton LJ, et al. Incidence and prevalence of CIDP and the association of diabetes mellitus. Neurology. 2009;73(1):39–45.
5. Doneddu PE, Cocito D, Manganelli F, et al. Atypical CIDP variants: Diagnostic challenges and potential therapeutic implications. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91(4):424–431.
6. Querol L, Devaux J, Rojas-Garcia R, Illa I. Autoantibodies in chronic inflammatory neuropathies: Diagnostic and therapeutic implications. Nat Rev Neurol. 2017;13(9):533–547.
7. Rajabally YA. The role of cerebrospinal fluid examination in the diagnosis of CIDP: A critical reappraisal. Eur J Neurol. 2015;22(1):5–6.
8. Uncini A, Kuwabara S. Electrodiagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: A critical revision and future perspectives. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(12):1389–1393.
9. Gogia B, Mehndiratta MM. Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.
10. Koike H, Nishi R, Fukami Y, et al. Non-length-dependent patterns of demyelination in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with anti-NF155 antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88(6):485–491.

Materiał o charakterze informacyjnym, przeznaczony dla lekarzy powstał na zlecenie Takeda.