Zakrzepowa plamica małopłytkowa

(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)

Konsultacja merytoryczna: Dr n.med.Magdalena Górska-Kosicka

Czym jest zakrzepowa plamica małopłytkowa

(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)

Zakrzepowa plamica małopłytkowa jest chorobą spowodowaną niedoborem enzymu znajdującego się we krwi tzw. metaloproteinazy ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs 13). Rolą ADAMTS13 jest rozkład ultradużych multimerów (cząsteczek) czynnika von Willebranda. Czynnik von Willebranda jest białkiem także znajdującym się we krwi i uczestniczącym w procesie krzepnięcia tj. tworzeniu się skrzepu.

Jeśli dojdzie do uszkodzenia naczynia krwionośnego, aby ograniczyć ilość traconej krwi, naczynie to ulega obkurczeniu. Następnie w miejscu uszkodzenia gromadzą się płytki krwi. Czynnik von Willebranda działa na tym etapie tworzenia skrzepu, stanowi „kotwicę”, która z jednej strony przyczepia się do naczynia krwionośnego, a z drugiej strony do płytek krwi. W ten sposób powstaje pierwotny czop płytkowy, który jest nietrwały i musi zostać wzmocniony włóknami fibryny. Fibryna tworzona jest dzięki aktywacji osoczowych czynników krzepnięcia. Jednak ta część tworzenia skrzepu nie ma znaczenia w zakrzepowej plamicy małopłytkowej.

Czynnik von Willebranda produkowany jest w postaci olbrzymich cząsteczek zwanych wielkocząsteczkowymi multimerami czynnika von Willebranda. ADAMTS13 rozcina te olbrzymie cząsteczki na mniejsze tzw. średnie i małe multimery czynnika von Willebranda. Spośród tych trzech różnej wielkości multimerów czynnika von Willebranda, największą zdolność wiązania się z płytkami krwi mają wielkocząsteczkowe multimery.

U osób z niedoborem ADAMTS13 na skutek braku przecinania na mniejsze cząsteczki dochodzi do kumulacji wielkocząsteczkowych multimerów czynnika von Willebranda. Te wielkocząsteczkowe multimery spontanicznie wiążą się z płytkami krwi tworząc zakrzepy.

Zakrzepy te powstają w drobnych naczyniach krwionośnych (małe tętniczki, naczynia włosowate) i blokują w nich przepływ krwi.

Erytrocyty czyli krwinki czerwone, przeciskając się przez wypełnione zakrzepami drobne naczynia krwionośne, ulegają mechanicznemu uszkodzeniu czyli rozpadowi na fragmenty zwane schistocytami. Ten rozpad erytrocytów we wnętrzu naczynia nazywa się hemolizą, a zniszczenie erytrocytów powoduje niedokrwistość.

W zakrzepach uwięzione są płytki krwi, co prowadzi do ich zużycia i małopłytkowości. Ponieważ przepływ krwi w naczyniach jest zablokowany, tlen nie dociera do narządów wewnętrznych i dochodzi do ich niedotlenienia.
 

Zakrzepowa plamica małopłytkowa może być wrodzona lub nabyta. Wrodzona zakrzepowa plamica małopłytkowa (congenital thrombotic thrombocytopenic purpura, cTTP) spowodowana jest mutacją w genie kodującym ADAMTS13. Mutacje te powodują, że organizm nie produkuje tego enzymu. Nabyta TTP należy do chorób autoimmunologicznych i wywołana jest przez autoprzeciwciała niszczące ADAMTS13.

Niniejszy poradnik poświęcony jest wrodzonej zakrzepowej plamicy małopłytkowej.

W jaki sposób dziedziczy się zakrzepową plamicę małopłytkową

Wrodzona zakrzepowa plamica małopłytkowa jest dziedziczną postacią choroby spowodowaną mutacjami w genie kodującym ADAMTS13. Gen ADAMTS13 zlokalizowany jest na autosomie czyli chromosomie nie związanym z płcią, dlatego na tę chorobę zapadają zarówno kobiety jak i mężczyźni.

Każdy człowiek dziedziczy dwie kopie genu ADAMTS13, po jednej od każdego z rodziców. Osoby chore dziedziczą dwa nieprawidłowe geny (po jednym od każdego z rodziców). Nazywa się to chorobą autosomalną recesywną. Rodzice osoby chorej najczęściej mają nieprawidłowy jeden gen i są nosicielami choroby. Produkują oni ADAMTS13, czasem w mniejszej ilości, ale wystarczającej do uchronienia przed objawami choroby. Mutacje w dwóch genach powodują, że chory nie produkuje ADAMTS13 lub produkuje nieprawidłową, nie działającą postać enzymu. Osoby dotknięte tą chorobą rodzą się z nią, a pierwsze objawy zazwyczaj pojawiają się w dzieciństwie.
 

Objawy wrodzonej zakrzepowej plamicy małopłytkowej

Pierwsze objawy wrodzonej zakrzepowej plamicy małopłytkowej mogą pojawić się zaraz po urodzeniu w okresie noworodkowym, pod postacią przedłużającej się żółtaczki.

Żółtaczce może towarzyszyć niedokrwistość hemolityczna (wynikająca z rozpadu krwinek czerwonych) i małopłytkowość.

U starszych dzieci choroba najczęściej objawia się epizodami niedokrwistości hemolitycznej i małopłytkowości. Mogą jej towarzyszyć objawy ogólne, tj. osłabienie, zażółcenie skóry i spojówek oczu, siniaki i wybroczyny (punkcikowate jak po ukłuciu szpilką drobne, czerwone kropeczki), bóle głowy, splątanie, duszność czy gorączka.

W przebiegu choroby występują ostre i utajone epizody (patrz niżej).

Pierwsze zauważalne objawy wrodzonej zakrzepowej plamicy małopłytkowej obserwuje się także w wieku dorosłym. U kobiet jest to najczęściej ostry epizod w czasie ciąży, a u mężczyzn udar niedokrwienny mózgu w młodym wieku.
 

Ostry epizod

Ostre epizody przebiegają bardzo dynamicznie, stan ogólny chorego szybko się pogarsza i konieczne jest natychmiastowe wdrożenie leczenia.

Objawy kliniczne wynikają z niedokrwiennego uszkodzenia narządów, małopłytkowości i niedokrwistości. Niedokrwienne uszkodzenie narządów dotyczy najczęściej ośrodkowego układu nerwowego i nerek.

Najczęstsze objawy neurologiczne to:

• bóle głowy,
• trudności w koncentracji uwagi,
• splątanie,
• zaburzenia widzenia,
• zaburzenia mowy,
• niedowład,
• w skrajnych przypadkach śpiączka.

Uszkodzenie nerek objawia się zmianami w analizie moczu (pojawienie się białka, krwinek białych lub czerwonych) lub zmniejszonym wydalaniem moczu. W badaniach biochemicznych obserwuje się podwyższone „parametry nerkowe” (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego).

Mogą także występować bóle brzucha, nudności, wymioty związane z niedokrwieniem układu pokarmowego, m.in. jelit.

Zakrzepy w naczyniach odpowiadających za ukrwienie serca wywołują:

• ból w klatce piersiowej,
• zaburzenia rytmu serca,
• rzadziej objawy niewydolności krążenia.

W wyniku małopłytkowości powstają wybroczyny i podbiegnięcia krwawe, rzadziej obserwuje się krwawienia. Objawami niedokrwistości są osłabienie, nietolerancja wysiłku, bladość. Natomiast zażółcenie skóry wynika z hemolizy czyli rozpadu krwinek czerwonych.

Epizody utajone

Utajone epizody przebiegają z mało zauważalnymi objawami. Obserwuje się zmęczenie, gorsze samopoczucie, trudności w koncentracji, rozdrażnienie, bóle głowy. Objawom tym mogą towarzyszyć subtelne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, m.in. nieznacznie obniżona liczba płytek krwi, czy zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej.

Mimo, że symptomy utajonych epizodów nie są nasilone, mogą one prowadzić do odległych następstw opisanych poniżej.

U młodzieży i dorosłych częstość ostrych epizodów zazwyczaj się zmniejsza.

Czynniki wyzwalające epizody wrodzonej zakrzepowej plamicy małopłytkowej

Epizody wrodzonej zakrzepowej plamicy małopłytkowej mogą wystąpić pod wpływem tzw. czynników wyzwalających, do których zaliczamy:

• zakażenia,
• stany zapalne,
• szczepienia,
• zabiegi operacyjne,
• spożycie alkoholu,
• ciążę.

Przed planowanym zabiegiem lub szczepieniem należy omówić z lekarzem indywidualny plan postępowania. Nie należy samodzielnie rezygnować ze szczepień ani ich odraczać.

Rozpoznanie wrodzonej zakrzepowej plamicy małopłytkowej

Rozpoznanie choroby najczęściej zostaje ustalone podczas ostrego epizodu, na podstawie objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych. W morfologii krwi obserwuje się niedokrwistość i małopłytkowość. Liczba retikulocytów, czyli młodych form krwinek czerwonych, jest zwiększona. W badaniach biochemicznych krwi stwierdza się tzw. wykładniki hemolizy, tj. podwyższone stężenie bilirubiny, zwiększoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej. Wykonuje się także rozmaz ręczny krwi i ocenia w nim obecność schistocytów, czyli fragmentów rozpadłych wskutek mechanicznego uszkodzenia erytrocytów, których w ostrym epizodzie choroby powinno być dużo.

O ostatecznym rozpoznaniu cTTP decyduje obniżona aktywność ADAMTS13 we krwi, zazwyczaj poniżej 10%.

Ponieważ istnieje także nabyta postać zakrzepowej plamicy małopłytkowej spowodowana obecnością przeciwciał przeciw ADAMTS13 zwanych inhibitorem, konieczne jest jego wykluczenie. Lekarz może także zlecić wykonanie badań genetycznych potwierdzających obecność mutacji w genie kodującym ADAMTS13.

.

Leczenie chorych na wrodzoną zakrzepową plamicę małopłytkową

Głównym celem leczenia pacjentów z wrodzoną zakrzepową plamicą małopłytkową jest zapobieganie kumulacji wielkocząsteczkowych multimerów czynnika von Willebranda, ich wiązaniu się z płytkami krwi i tworzeniu się zakrzepów. Cel ten osiąga się poprzez dostarczenie brakującego ADAMTS13.

W Unii Europejskiej dopuszczony do obrotu jest koncentrat rekombinowanego ADAMTS13 do leczenia cTTP. Decyzję o zastosowaniu, sposobie organizacji leczenia i dostępie do terapii podejmuje ośrodek prowadzący leczenie. Rekombinowany ADAMTS13 może być stosowany w celu zapobiegania epizodom cTTP oraz w leczeniu ostrego epizodu. Sposób podawania, częstość leczenia i plan kontroli ustala lekarz prowadzący, indywidualnie dla każdego pacjenta. Nie należy samodzielnie zmieniać schematu leczenia.

Źródłem ADAMTS13 jest także świeżo mrożone osocze (fresh frozen plasma, FFP). Przez wiele lat stosowane było ono u chorych z wrodzoną zakrzepową plamicą małopłytkową w leczeniu ostrych epizodów i profilaktycznie. Obecnie FFP podaje się tylko przy braku dostępu do rADAMTS13. FFP oprócz ADAMTS13 zawiera także czynniki krzepnięcia, które chory z wrodzoną zakrzepową plamicą małopłytkową sam produkuje. Wadą terapii FFP oprócz przeładowania czynnikami krzepnięcia, jest także duża objętość oraz ryzyko reakcji uczuleniowych.
 

Odległe następstwa wrodzonej zakrzepowej plamicy małopłytkowej

Powtarzające się ostre i utajone epizody wrodzonej zakrzepowej plamicy małopłytkowej zwiększają ryzyko nieodwracalnych uszkodzeń narządów wewnętrznych, objawiających się:

• nadciśnieniem tętniczym,
• uszkodzeniem serca,
• przewlekłą chorobą nerek (niewydolnością),
• uszkodzeniem wątroby,
• niedowładami w następstwie udaru mózgu,
• trudnościami w koncentracji,
• zaburzeniami pamięci,
• gorszą wydolnością umysłową.