Diagnostyka przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej (CIDP) w świetle aktualnych wytycznych.

• Diagnostyka CIDP
• Kryteria diagnostyczne (np. EAN/PNS)
• Badania pomocnicze
• Diagnostyka różnicowa

Dr Rafał Bakalarczyk

Klinika Neurologii, Uniwersytecki Szpital Kliniczny Nr 4 w Lublinie

Ewolucja standardów i wyzwania diagnostyczne

Proces diagnostyczny przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej (CIDP) pozostaje jednym z najbardziej złożonych zagadnień w neurologii nerwowo-mięśniowej [1,8]. Wynika to przede wszystkim z braku swoistych biomarkerów, które pozwalałyby na jednoznaczne potwierdzenie choroby „czarno na białym” [1,2]. 

Rozpoznanie ma zatem charakter korelacyjny i opiera się na ścisłej integracji fenotypu klinicznego, parametrów elektrofizjologicznych świadczących o demielinizacji oraz wyników badań pomocniczych [1,2,9].

Kluczowym wyzwaniem dla klinicysty jest heterogenność obrazu klinicznego oraz konieczność przeprowadzenia rygorystycznej diagnostyki różnicowej [5,7]. 

CIDP może naśladować szereg innych patologii obwodowego układu nerwowego - od neuropatii cukrzycowej, przez dziedziczne neuropatie z nadwrażliwością na ucisk, aż po amyloidozę czy zespoły paranowotworowe [1,2]. Błędna interpretacja objawów lub nadinterpretacja dyskretnych zmian w badaniu przewodnictwa niesie ze sobą ryzyko wdrożenia np. długotrwałej immunosupresji u pacjentów, którzy nie odniosą z niej korzyści terapeutycznej [1,4,8].

Punktem zwrotnym w usystematyzowaniu procesu diagnostycznego stała się publikacja zaktualizowanych wytycznych European Academy of Neurology (EAN) oraz Peripheral Nerve Society (PNS) w 2021 roku [1]. Nowe rekomendacje, zastępujące standardy EFNS/PNS z 2010 roku, wprowadziły istotne zmiany w taksonomii i kryteriach rozpoznania [1,2,4]:

• Redefinicja kategorii diagnostycznych: W celu zwiększenia precyzji diagnostycznej zrezygnowano z kategorii „prawdopodobna CIDP” oraz „pewna CIDP”. Obecnie systematyka wyróżnia jedynie rozpoznanie CIDP oraz możliwą CIDP [1,2].
• Priorytet swoistości: Nowe kryteria zostały skalibrowane tak, aby maksymalizować swoistość rozpoznania, która dla pełnego kryterium CIDP wynosi obecnie 98% [4]. Odbyło się to kosztem nieznacznego obniżenia czułości, co ma jednak kluczowe znaczenie w prewencji nadrozpoznawalności [1,4].
• Warianty zamiast atypowości: Zmianie uległa nomenklatura dotycząca postaci klinicznych. Termin „postaci atypowe” zastąpiono mianem wariantów CIDP (np. postać dystalna, wieloogniskowa, ogniskowa), uznając je za integralną część spektrum choroby, a nie rzadkie anomalie [1,5,7].

Dla lekarza praktyka, znajomość aktualnych wytycznych, jest niezbędna nie tylko do postawienia trafnej diagnozy, ale również do skutecznego procedowania pacjenta w ramach systemu opieki zdrowotnej [2]. Spełnienie kryteriów klinicznych i elektrodiagnostycznych jest bowiem warunkiem koniecznym kwalifikacji do leczenia immunomodulującego (IVIg, SCIg, fSCIg), w ramach programu lekowego B.67 [3].

Kryteria diagnostyczne (EAN/PNS 2021) - klinika i elektrofizjologia

Współczesna diagnostyka CIDP opiera się na dwóch filarach: charakterystycznym obrazie klinicznym oraz potwierdzeniu demielinizacyjnego charakteru uszkodzenia w badaniach elektrofizjologicznych [1,9]. Aktualne wytyczne EAN/PNS z 2021 roku precyzują te wymogi [1,2].

1. Kryteria Kliniczne: Postać typowa a warianty

Punktem wyjścia jest ocena fenotypu pacjenta. Wytyczne jasno oddzielają postać typową od wariantów, podkreślając, że każda z nich wymaga nieco innej czujności diagnostycznej [1,2].

• Typowa postać CIDP: Rozpoznajemy ją, gdy u pacjenta występują:
  • Postępujące lub nawrotowe osłabienie siły mięśniowej i zaburzenia czucia, które narastają przez okres co najmniej 8 tygodni (jest to kluczowy element różnicujący z Zespołem Guillain-Barré i Acute-onset CIDP) [1,2].
  • Symetryczne zajęcie zarówno proksymalnych, jak i dystalnych części kończyn górnych i dolnych [1,5].
  • Osłabienie lub zniesienie odruchów głębokich we wszystkich czterech kończynach [1,2].
• Warianty CIDP (dawniej postacie atypowe): Stanowią istotną część spektrum choroby i obejmują [1,7]:
  • Postać dystalną (DADS): objawy czuciowo-ruchowe ograniczone do dystalnych części kończyn (często wymaga różnicowania z neuropatią anty-MAG) [1,7].
  • Postać wieloogniskową (MADSAM): asymetryczne zajęcie kończyn (często górnych), przypominające mononeuropatie [1,7].
  • Postać ogniskową: zajęcie np. tylko jednego splotu lub jednej kończyny [1,7].
  • Postać czysto ruchową: osłabienie, bez ubytków, czucia (wymaga różnicowania z Wieloogniskową neuropatią ruchową (MMN) i Stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS)) [1,7].
  • Postać czysto czuciową: ataksja czuciowa, zaburzenia czucia wibracji, bez niedowładów (często stan przejściowy przed rozwinięciem pełnoobjawowego CIDP) [1,8].

2. Kryteria Elektrodiagnostyczne: fundament rozpoznania

Badanie elektroneurograficzne (ENG) jest "sercem" diagnostyki. Aby potwierdzić CIDP, konieczne jest wykazanie obiektywnych cech demielinizacji, czyli uszkodzenia osłonek nerwowych [1,9]. Wytyczne EAN/PNS zalecają ocenę co najmniej 4 nerwów, co zwiększa szansę na wykrycie zmian i jest całkowicie zbieżne z wymogami polskiego programu lekowego B.67 [1,2,3].

Za dowód procesu demielinizacyjnego w danym nerwie uznaje się spełnienie jednego z poniższych parametrów [1,9]:

• Wydłużenie dystalnej latencji ruchowej: 50% powyżej górnej granicy normy (GGN).
• Zwolnienie szybkości przewodzenia ruchowego: 30% poniżej dolnej granicy normy (DGN).
• Wydłużenie latencji fali F: 20% powyżej GGN.
  • Ważny niuans: Jeśli odpowiedź mięśnia jest słaba (tzw. niska amplituda CMAP – złożony potencjał czynnościowy mięśnia), wymagane jest wydłużenie latencji aż o 50%. Dzieje się tak dlatego, że przy małej liczbie zachowanych włókien nerwowych przewodzenie jest naturalnie wolniejsze i musimy przyjąć bardziej rygorystyczne kryterium, aby nie pomylić demielinizacji z trwałym uszkodzeniem aksonów [1,9].
• Brak fali F: w co najmniej dwóch nerwach (o ile zachowana jest prawidłowa amplituda CMAP ≥20% normy) ale tylko pod warunkiem stwierdzenia innego parametru demielinizacji w przynajmniej jednym innym nerwie. [1,9].
• Blok przewodzenia ruchowego: spadek amplitudy proksymalnej CMAP o >30% w stosunku do dystalnej (sygnał "ginie" po drodze) przy zachowanej amplitudzie dystalnej ≥20% dolnej granicy normy.
• Nieprawidłowa dyspersja czasowa: wydłużenie czasu trwania proksymalnego CMAP o >30%.
• Wydłużenie czasu trwania dystalnego CMAP: (rozmycie potencjału), (np. dla nerwu pośrodkowego >8,4 ms) , przy spełnieniu innego kryterium w innym nerwie.

Interpretacja wyniku:

• CIDP (pewne rozpoznanie): Spełnienie powyższych kryteriów w co najmniej 2 nerwach ruchowych [1].
• Możliwa CIDP: Spełnienie kryteriów tylko w 1 nerwie ruchowym lub spełnienie kryteriów dla wariantu (np. tylko w nerwach czuciowych w postaci czysto czuciowej) [1,2].

Istotną nowością w wytycznych z 2021 roku jest pełne włączenie przewodnictwa czuciowego do procesu diagnostycznego [1]. Rola badań czuciowych zależy jednak od tego, z jaką postacią choroby mamy do czynienia:

• W typowej postaci CIDP: Zmiany w nerwach czuciowych (tzw. nieprawidłowy SNAP - potencjał czynnościowy nerwu czuciowego) pełnią rolę kryterium wspierającego. Oznacza to, że choć do rozpoznania nadal wymagamy demielinizacji w nerwach ruchowych, to obecność zmian czuciowych pozwala potwierdzić, że proces chorobowy nie dotyczy wyłącznie włókien ruchowych. Jest to kluczowe, aby wykluczyć tzw. mimics, w tym przede wszystkim wieloogniskową neuropatię ruchową (MMN), która oszczędza nerwy czuciowe [1,2].
• W wariancie czysto czuciowym: zmiany w przewodnictwie czuciowym (np. zwolnienie szybkości <80% dolnej granicy normy lub zniesienie potencjałów SNAP) stają się podstawą rozpoznania. Jest to przełomowa zmiana w wytycznych, gdyż wcześniej ta postać była trudna do formalnego sklasyfikowania, a teraz zyskała pełnoprawne kryteria diagnostyczne [1,2,8].

Wymogi Programu Lekowego B.67

Warto podkreślić, że polski płatnik (NFZ) stawia jasne wymagania przy kwalifikacji. Rozpoznanie CIDP musi być potwierdzone:

• Badaniem EMG (neurografią) co najmniej 4 nerwów [3].
• Badaniem płynu mózgowo-rdzeniowego (co jest obligatoryjne w programie, choć w wytycznych międzynarodowych zalecane głównie w przypadkach wątpliwych) [2,3].

Badania pomocnicze: dopełnienie obrazu klinicznego

W sytuacjach, gdy obraz kliniczny lub wyniki badań elektrofizjologicznych nie są w pełni jednoznaczne (np. w kategorii „możliwa CIDP”), badania pomocnicze stają się decydującym elementem układanki diagnostycznej [1,2]. Co więcej, w polskich realiach systemowych wykonanie części z nich jest obligatoryjne dla skutecznej kwalifikacji pacjenta do leczenia refundowanego [2,3].

1. Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR)

Ocena płynu mózgowo-rdzeniowego jest jednym z najważniejszych badań wspierających rozpoznanie. Typowym odchyleniem, stwierdzanym u ponad 80% pacjentów z CIDP, jest tzw. rozszczepienie białkowo-komórkowe [1,8]. Zjawisko to polega na podwyższonym stężeniu białka (zazwyczaj >45 mg/dl) przy zachowanej prawidłowej cytozie (<10 komórek/mm³) [1,2].

• Praktyka kliniczna a wytyczne: Choć wytyczne EAN/PNS dopuszczają odstąpienie od badania PMR w typowych przypadkach, w polskich realiach klinicznych i przy kwalifikacji do Programu B.67 badanie to jest standardem, służącym do potwierdzenia zapalnego tła choroby i wykluczenia innych przyczyn. [1,3].
• Pułapki interpretacyjne: Należy zachować ostrożność u pacjentów po 50 roku życia (zwłaszcza ze stenozą kanału kręgowego) oraz chorujących na cukrzycę, u których poziom białka może być fizjologicznie podwyższony, co nie zawsze świadczy o procesie demielinizacyjnym [2,8].

2. Diagnostyka obrazowa (USG i MRI)

Obrazowanie nerwów obwodowych zyskuje na znaczeniu jako metoda nieinwazyjna, pozwalająca uwidocznić morfologiczne następstwa przewlekłego zapalenia - przede wszystkim obrzęk i przerost nerwów [1,2].

• Ultrasonografia (USG): Jest zalecana szczególnie u dorosłych pacjentów, u których podejrzewa się CIDP, ale nie spełniają oni pełnych kryteriów elektrofizjologicznych. Charakterystyczne jest pogrubienie nerwów (zwiększenie pola przekroju poprzecznego), widoczne zwłaszcza w odcinkach proksymalnych nerwu pośrodkowego lub w obrębie splotu ramiennego. Zmiany w co najmniej dwóch lokalizacjach silnie wspierają diagnozę  [1,2].
• Rezonans magnetyczny (MRI): Wykorzystuje się go do oceny struktur trudniej dostępnych w badaniu USG, takich jak korzenie nerwowe czy splot lędźwiowo-krzyżowy. W obrazach T2-zależnych poszukuje się pogrubienia i wzmocnienia sygnału korzeni nerwowych (zjawisko hypertrophy i enhancement po podaniu kontrastu) [1,2]. W Programie B.67 MRI nie jest badaniem obligatoryjnym, ale jest niezwykle pomocne w procesie diagnostyki różnicowej, pozwalając na wykluczenie zmian uciskowych, nowotworowych czy zapalenia korzeni o innej etiologii [3].

3. Diagnostyka laboratoryjna i immunologiczna

U każdego pacjenta z podejrzeniem CIDP należy rozważyć screening w kierunku gammapatii monoklonalnej (zalecenie "Good Practice Point" w wytycznych EAN/PNS 2021) [1]. Rekomenduje się wykonanie elektroforezy i immunofiksacji białek surowicy oraz moczu. Choć Program B.67 nie wymienia tego badania wprost jako warunku włączenia, jest ono bardzo ważne dla bezpieczeństwa diagnostycznego [1,3]. Wykrycie białka monoklonalnego (paraproteiny) wymusza diagnostykę w kierunku schorzeń hematologicznych (np. zespół POEMS, amyloidoza) [1,5]. Istotne jest tu też wykrycie przeciwciał anty-MAG, które wiążą się z odrębnym fenotypem neuropatii (DADS-MAG), słabo reagującym na klasyczne leczenie CIDP [1,7].

Przełomem ostatnich lat jest możliwość oznaczania przeciwciał przeciwko białkom węzła Ranviera (anty-NF155, anty-CNTN1, anty-Caspr1). Ich obecność nie potwierdza CIDP, lecz nakazuje zmianę rozpoznania na Nodopatię autoimmunologiczną. Jest to grupa chorób o cięższym, często gwałtownym przebiegu, z dominującym drżeniem, ataksją i słabą odpowiedzią na IVIg, za to dobrą reakcją na rytuksymab (przeciwciało monoklonalne anty-CD20) [2,6,10]. Badanie to należy rozważyć zwłaszcza u pacjentów z nagłym początkiem objawów, ataksją czuciową lub opornych na standardową terapię [1,6].

4. Biopsja nerwu

Współcześnie rola biopsji nerwu (zazwyczaj nerwu łydkowego) jest marginalna. Nie zaleca się jej jako rutynowej procedury diagnostycznej [1,2]. Wykonuje się ją jedynie w przypadkach wysoce wątpliwych, gdy konieczne jest wykluczenie innych przyczyn neuropatii, takich jak zapalenie naczyń (vasculitis) czy amyloidoza, a pozostałe metody nie dały jednoznacznej odpowiedzi [1].

Diagnostyka różnicowa: sztuka wykluczania

Prawidłowe rozpoznanie CIDP jest nierozerwalnie związane z procesem wykluczania innych patologii. Ponieważ nie istnieje jeden, patognomoniczny test dla tej choroby, klinicysta musi zachować szczególną czujność onkologiczną i internistyczną [1,8]. Lista schorzeń mogących imitować CIDP jest długa, a błędna diagnoza niesie ze sobą poważne konsekwencje terapeutyczne - od niepotrzebnej immunosupresji po przeoczenie procesu rozrostowego [1,2].

W świetle wytycznych EAN/PNS 2021 oraz praktyki klinicznej, diagnostyka różnicowa powinna koncentrować się na następujących obszarach [1,2]:

1. Zespół Guillain-Barré (GBS) a A-CIDP (Acute-onset CIDP)

Podstawowym kryterium różnicującym jest dynamika czasowa. W klasycznym GBS objawy osiągają szczyt w ciągu 4 tygodni, podczas gdy CIDP rozwija się powoli przez co najmniej 8 tygodni [1,2]. Szczególnym wyzwaniem jest tzw. A-CIDP (Acute-onset CIDP), czyli postać o ostrym początku, która w pierwszej fazie może być wręcz nieodróżnialna od GBS. Jeśli u pacjenta leczonego jak na GBS dochodzi do pogorszenia stanu po 8 tygodniach od zachorowania (tzw. treatment-related fluctuation lub progresja), należy zweryfikować diagnozę w kierunku A-CIDP [1,2].

2. Wieloogniskowa Neuropatia Ruchowa (MMN)

Jest to bardzo istotna jednostka do wykluczenia w przypadku pacjentów z czysto ruchowym deficytem, zwłaszcza asymetrycznym i dotyczącym kończyn górnych [1,7].

• Różnica kliniczna: W MMN nie występują zaburzenia czucia [1].
• Pułapka terapeutyczna: MMN nie reaguje na glikokortykosteroidy, a ich podanie może wręcz pogorszyć stan pacjenta. W przeciwieństwie do CIDP, lekiem z wyboru w MMN są wyłącznie immunoglobuliny (IVIg) [1,5].
• Diagnostyka: W MMN często wykrywa się przeciwciała anty-GM1 oraz bloki przewodzenia w nerwach, które nie znajdują się w miejscach typowych ucisków [1,6]

3. Neuropatia cukrzycowa

Ze względu na powszechność cukrzycy, współwystępowanie CIDP u tych chorych nie jest rzadkością, ale bywa trudne do uchwycenia. Klasyczna polineuropatia cukrzycowa jest procesem lokującym się dystalnie, postępującym bardzo powoli i dominują w niej zaburzenia czucia. CIDP u diabetyka należy podejrzewać, gdy pojawia się szybciej narastające osłabienie mięśni proksymalnych, wyraźna ataksja oraz zniesienie odruchów, które nie korelują z ciężkością cukrzycy [2,5]. Należy pamiętać, że u diabetyków poziom białka w PMR może być fizjologicznie podwyższony, co osłabia swoistość tego badania [1,8].

4. Gammapatie monoklonalne i zespoły paranowotworowe

Wykrycie białka monoklonalnego jest "czerwoną flagą", która nakazuje poszerzenie diagnostyki [1].

• Zespół POEMS: Należy go rozważyć przy współistnieniu Polineuropatii, Organomegalii, Endokrynopatii, zmian skórnych (Skin changes) i obecności białka monoklonalnego (M-protein), zwykle IgA lub IgG lambda. Charakterystyczny jest bolesny przebieg, małopłytkowość i wysoki poziom VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego) [1,5].
• Neuropatia anty-MAG: Występuje zazwyczaj u starszych mężczyzn z paraproteiną IgM. Przebiega jako powoli postępująca, dystalna neuropatia czuciowa z ataksją i drżeniem. W świetle nowych wytycznych nie jest klasyfikowana jako wariant CIDP, lecz jako odrębna jednostka, słabo reagująca na IVIg [1,7].
• Amyloidoza (AL i ATTR): Amyloidoza łańcuchów lekkich (AL) oraz transtyretynowa (ATTR) mogą naśladować dystalne warianty CIDP. Cechują się często zajęciem cienkich włókien (zaburzenia czucia bólu i temperatury, dysfunkcja autonomiczna) oraz bólem neuropatycznym, co jest rzadsze w klasycznym CIDP [1,8].

5. Neuropatie dziedziczne (CMT)

Choroba Charcota-Mariego-Tootha (CMT) może być mylona z przewlekłym CIDP, zwłaszcza jeśli wywiad rodzinny jest niejasny. Za CMT przemawiają: występowanie deformacji stóp (stopa wydrążona), bardzo powolny przebieg liczony w latach (a nie tygodniach) oraz brak odpowiedzi na leczenie immunomodulujące [1,5].

6. Nodopatie autoimmunologiczne

Wytyczne z 2021 roku dokonały formalnego oddzielenia nodopatii autoimmunologicznych od spektrum CIDP. Obecnie nie są one uznawane za warianty tej choroby, lecz za odrębną jednostkę chorobową o unikalnej patofizjologii (przeciwciała przeciwko neurofascynie-155 [NF155], kontaktynie-1 [CNTN1]). Chociaż klinicznie przypominają CIDP, dotyczą dysfunkcji węzła Ranviera, a nie klasycznej demielinizacji [6,10]. Cechują się często ostrym początkiem, nasilonym drżeniem, ataksją i opornością na leczenie IVIg/glikokortykosteroidami. Ich identyfikacja jest kluczowa, gdyż wymagają celowanej terapii rytuksymabem [1,2,6,10].

Podsumowanie

Diagnostyka CIDP ewoluowała w stronę większej precyzji i lepszego zrozumienia różnorodności klinicznej choroby, co znajduje odzwierciedlenie w aktualnych wytycznych EAN/PNS z 2021 roku [1,2]. Kluczem do sukcesu terapeutycznego jest odejście od poszukiwania jednego „idealnego” testu na rzecz holistycznej oceny pacjenta [8]. Łączenie rzetelnego badania neurologicznego z zaawansowaną oceną elektrofizjologiczną oraz badaniami pomocniczymi pozwala na wyodrębnienie pacjentów, którzy odniosą rzeczywistą korzyść z leczenia immunomodulującego [1,4]. Należy pamiętać, że wczesne i trafne postawienie diagnozy, poparte wykluczeniem chorób naśladujących (tzw. mimics), jest warunkiem koniecznym do zatrzymania postępu niepełnosprawności [1,2].

Piśmiennictwo

1. Van den Bergh PYK, van Doorn PA, Hadden RDM, et al. European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society guideline on diagnosis and treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Report of a joint Task Force-Second revision. J Peripher Nerv Syst. 2021; 26(3): 242–268.
2. Kalita M, Potulska-Chromik A, Majewski G, Lipowska M, Kostera-Pruszczyk A. Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna – rozpoznanie i leczenie na podstawie kryteriów EAN/PNS z 2021 roku. Polski Przegląd Neurologiczny 2023; 19(3): 190–201.
3.  Obwieszczenie Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych. Załącznik B.67. [obowiązujące od 07-2025] Leczenie immunoglobulinami chorób neurologicznych.
4. Doneddu PE, De Lorenzo A, Manganelli F, et al. Comparison of the diagnostic accuracy of the 2021 EAN/PNS and 2010 EFNS/PNS diagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022; 93(12): 1239–1246.
5. Mathey EK, Park SB, Hughes RAC, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: From pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86(9): 973–985.
6. Querol L, Devaux J, Rojas-Garcia R, Illa I. Autoantibodies in chronic inflammatory neuropathies: Diagnostic and therapeutic implications. Nat Rev Neurol. 2017; 13(9): 533–547.
7. Doneddu PE, Cocito D, Manganelli F, et al. Atypical CIDP variants: Diagnostic challenges and potential therapeutic implications. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020; 91(4): 424–431.
8. Rajabally YA, Attarian S. Diagnosis and monitoring in CIDP: Challenges and new perspectives. Neurol Res Pract. 2020; 2: 23.
9. Uncini A, Kuwabara S. Electrodiagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: A critical revision and future perspectives. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86(12): 1389–1393.
10. Dziadkowiak E, Kubiszewska J, Stępień A. Pathophysiology of different CIDP phenotypes and implications for treatment. Int J Mol Sci. 2022; 23(1): 179.

Materiał o charakterze informacyjnym, przeznaczony dla lekarzy powstał na zlecenie Takeda.